پرپوفول Propofol

 * دكتر كتايون معدنچي

 * متخصص بيهوشي

بنا به گزارش وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشكي در طول روزهاي تعطيل فروردين ماه 1383 در يك بيمارستان خصوصي تهران تعدادي از بيماران به دنبال بيهوشي عمومي فوت نمودند. اين بيماران به دلايل مختلف تحت عمل جراحي قرار گرفته بودند اما وجه مشترك آنها انجام بيهوشي عمومي توسط يك ماده مشخص بيهوشي يعني پروپوفول بوده است.

 در اكثر قريب به اتفاق بيماراني كه در معرض ماده بيهوشي پروپوفول قرار گرفته بودند عليرغم مشاهده عوارض قابل كنترل، مواردي از مرگ نيز مشاهده شده بود.

 فرضيه اوليه در مورد حادثه فوق الذكر آلودگي ميكروبي و بروز سپتي سمي ناشي از آن بوده است. اما در بررسي هاي بعدي كاملاً مشخص گرديد كه در هيچ يك از بيماران تابلوي عفوني و توكسمي يا شواهد آزمايشگاهي دال بر آن وجود نداشت.

 پروپوفول يك سداتيو داخل وريدي است و چون غير قابل حل در آب است از چربي به عنوان حلال آن استفاده شده است و به همين دليل معمولاً محلول پروپو فول در مجـموعه چربي ها مثل روغن ( Soybean ) و ليستين زرده تخم مرغ و گليكرول حل شده است. چون اين مواد در فرمولاسيون پروپوفول زمينه را براي رشد احتمالي باكتريها و قارچها فراهم مي كند، به همين دليل بعضي كارخانه هاي سازنده براي ايجاد تاخير در رشد ميكروارگانيسم ها يكي از دو ماده زير را به فرمولاسيون دارو اضافه مي كنند:

1 ) Sodium metabisulfate Na2 s2 o5

2) EDTA

هيچـكدام از دو داروي فوق در اين فرمولاسيون خاصيت جلوگيري از آلودگي را ندارند بلكه تنـها احتمالا" منجر به تاخير رشد ميكروارگانيسم ها مي شوند البته مصرف متا بي سولفيت خود مي تواند باعث ايجاد عوارض گردد.

پروپوفول به دليل فرمولاسيون خاص خود مي تواند دو نوع عارضه ايجاد كند:

1 ) اكسيداسيون مواد موجود در فرمولاسيون دارو كه سبب ايجاد راديكال هاي آزاد مي شود.

2) رشد ميكرو ارگانيسم هاي مختلف، اكسيداسيون مواد ازاهميت بالايي برخوردار است، بطوريكه شركت هاي سازنده دارو، بسته بندي را منحصراً در محيط ازت ( N 2 ) انجام مي دهند تا حتي يك ملكول اكسيژن وارد دارو نگردد.

Dimmer Qninon كه در اثر اكسيداسيون ايجاد مي شود، 6 ساعت پس از ورود اكسيژن تشكيل شده، سبب بروز رنگ زرد در شيشه ها مي گردد. توليد هر يك از راديكالهاي آزاد( در اثر اكسيداسيون ) و ميزان اين راديكالهاي آزاد بستگي به حجم اكسيژن وارد شده و زمان ارتباط دارو با هوا دارد. راديكالهاي آزاد توليد شده مي توانند بر حسب حجم و نوع، عوارض مختصر و گذرا يا عوارض شديد و ماندگار ايجاد كنند.

يعني، اين راديكالهاي آزاد در اعضاء مختلف، سبب بروز Organe failure و در صورت استمرار به Multiple organe failure مي انجامد. و اين كاملاً با تابلوهاي باليني ايجاد شده در بيمارستان فوق مطابقت دارد. بايد توجه داشت كه در بسياري از موارد، عوارض ناشي از راديكالهاي آزاد چون با تاخير ايجاد مي شوند معمولاً مورد توجه قرار نگرفته قاعدتاً به حساب داروي سداتيو وريدي مصرف شده گذاشته نمي شوند.

خصوصيات ضايعات ايجاد شده در اثر راديكالهاي آزاد ناشي از اكسيداسيون در درون ويال:

1- با تاخير صورت مي گيرد و حتي ممكنست زماني عوارض رخ دهد كه بيمار از بيمارستان مرخص شده باشد.

2- با نشانه هاي گوناگون مرتبط با عضو نارسا همراه است.

3- شدت و حدت آن متفاوت است.

4- كشت خون و عضو مبتلا براي يافتن ميكروارگانيسم، منفي مي باشد.

در حاليكه اگر ميكروارگانيسم دردرون ويال رشد كرده باشد با نشانه هاي زير همراه است:

1- علائم معمولاً در حين عمل جراحي و يا بلافاصله پس از آن پيدا مي شود.

2- نشانه ها مرتبط با عفونت است و اثري از نارسايي عضو وجود ندارد اگرچه علائم نارسايي عضو به دنبال عفونت، در دراز مدت ممكن است پيدا شود.

3- كشت خون و محل عارضه از نظر ميكروارگانيسم مثبت است.

البته در حدود 3 دهه است كه پروپوفول با موفقيت در بخشهاي مراقبت ويژه و اتاق هاي عمل مورد استفاده قرار گرفته است و جايگاه خاصي در ميان هيپنوتيكها دارد.

پروپوفول در امولسيوني از چربي ها با زنجيره متوسط و بلند قرار گرفته كه بعنوان حامل دارو عمل مي كند اين امولسيون باعث كاهش درد هنگام تزريق مي شود.اين دارو به صورت امولسيون روغني سفيد شيري جهت تزريق يا انفــوزيون داخل وريدي استفاده مي شود.

تركيبات موجود در ويال پروپوفول:

1- پروپوفول ( ماده موثر ) 1 0 mg / cc

2- روغن دانه سويا، ليستين تخم مرغ، گليسرول، تري گليسريد زنجيره متوسط، اولئات سديم و آب جهت تزريق.

دوره نگهداري:

1- در فراورده اي كه درب آن باز نشده باشد، دوره نگهداري تا 2 سال است.

2- هر نوع فراورده كه درب محفظة آن باز شده و يا رقيق شده باشد بايد حداكثر تا 6 ساعت استفاده شود.

شرايط نگهداري دارو:

 در دماي 4+ تا 25 + درجه سانتي گراد بايد نگهداري شود و همچنين از يخ زدگي بايد جلوگيري شود.

خواص فارماكولوژيك:

1- پس از تزريق 98% دارو به پروتئين ها باند مي شود و اثر خواب آلودگي در عرض 60 -30 ثانيه ظاهر مي شود.

2- سرعت Elimination ( برطرف شدن ) دارو ده بار بيشتر از Nesdonal است.

( باربيتورات متداولي كه اغلب در بيهوشي عمومي براي اينداكشن استفاده مي شود. )

3- شروع اثر سريع دارو بر اين اساس است كه پروپوفول به عنوان يك ماده محلول در چربي به سرعت از سد خوني - مغزي عبور كرده و در مغز توزيع مي گردد.

4- پروپوفول به سرعت از بدن پاك مي شود. كليرانس آن عمدتاً با متابوليزه شدن در كبد رخ مي دهد و تمام متابوليتهاي آن غير فعال هستند.

5- تقريباً 88% از دز تجويز شده به صورت متابوليزه از طريق ادرار دفع مي شود.

6- 3 /. درصد به صورت تغيير نيافته از طريق ادرار دفع مي شود.

7- در افراد بالاي 65 سال حجم توزيع دارو كمتر وكليرانس دارو 30% تا 20 % كاهش دارد لذا از دز دارو بايد كاسته شود.

8- نارسايي متوسط كبدي و كليوي تغييري در سيكل پروپوفول نمي دهد اگر چه متابوليتهاي پروپوفول در نارسايي كليه تجمع پيدا مي كند ولي بدليل غير فعال بودن اثري بر ريكاوري ندارد.

9- پروپوفول يك ماده بيهوشي كوتاه اثر سداتيو - هيپنوتيك داخل وريدي است كه ساختار آن چندان به هيپنوتيكهاي ديگر شبيه نيست و احتمالا" مهار كننده هاي انتقال سيناپسي را كه توسط GABA واسطه گري مي شوند، تقويت مي كند.

10- شروع بيهوشي عمومي بر اثر تزريق وريدي بستگي به سرعت تزريق، ميزان عمق بيهوشي مورد نياز و پاسخ بيمار دارد و در اكثر بيماران ظرف 40- 30 دقيقه بيهوشي روي مي دهد. اكثر بيماران سريعاً بدون حالت گيجي يا تهوع، به سطح هوشياري طبيعي باز مي گردند. چند دقيقه پس از ريــكاوري فرد كاملاً هوشــيار است و بعد از چند ساعت براي ترخيــص آماده مي باشد به خاطر دارا بودن شروع و خاتـمه اثر سريع و اثرات ضد اضـطراب، پروپو فو ل جهت جراحي هاي روزانه و كوتاه مدت بسيار مناسب است.

11- بر خلاف اكثر داروهاي بيهوشي ديگر، حين تجويز دز نگهدارند پروپوفول، تجمع غير قابل توجهي از لحاظ باليني پيدا نمي كند بنابراين براي آرام بخشي در حين مراقبت هاي ويژه بسيار مناسب است.

 عوارض جانبي دارو:

 شامل دو دسته عوارض موضعي و عمومي است.

الف - عوارض موضعي: ترومبوز و فلبيت كه نادر است.

ب - عوارض عمومي:

 1- هيپوتانسيون و براديكاردي بخصوص در بيماران قلبي و هيپنوتيك كه ممكن است نياز به استفاده از آنتي كولينژريك قبل يا همزمان با اينداكشن و يا نگهدارنده داشته باشند.

2- آپنه كه گذرا است و حدود 30 ثانيه طول مي كشدكه ارتباط مستقيم با سرعت تجويزدارو دارد.

3- حركات صرعي، تشنجي و ادم ريوي.

4- سردرد، تهوع ( نادر )، استفراغ (شايد در ريكاوري ديده مي شود ).

5- افزايش حساسيت و آنا فيـــلا كسي كه به صورت هيپوتا نسيون، برونكواسپا سم، ادم و ا ريتم تظاهر پيدا مي كند.

6- وقفه عملكرد قلب

7- تغيير رنگ ادرار به سبز يا قرمز قهوه اي در اثر تجويز طولاني دارو، كه علت آن متابوليت هاي كينول است كه البته خطرناك هم نيست.

8- لرز، احساس سرما، و حركات خود بخودي و عطسه.

اطلاعات پره كلينيكي در ارتباط با بي خطر بودن دارو:

1) تحقيقات در سگها و موشها با تجويز تكرار شونده mg/ kg 30 -10 براي يك دوره يك ماهه انجام شده و هيچگونه اثرات سمي و پاتولوژيك مشاهده نشده است.

2) تحقيقات هيچ نشانه اي از اثرات موتاژنيك نشان نداده است.

3) تحقيقات دراز مدت كه مؤيد كارسينوژن بودن دارو باشد انجام نشده است.

نتيجه:

براي استفاده از داروي سداتيو پروپوفـول بايد به شرايط نگهداري و مدت زمان مصرف آن دقت كرد. آمپولها يا ويالهاي باز شده را حداكثر ظرف مدت 6 ساعت استفاده نمود و بعد از اين زمان در صورت باقي ماندن دارو آن را دور ريخت.

به دو عارضه جدي يكي اكسيداسيون و ديگري رشد ميكروارگانيسم درون آمپول بايد توجه كرد.

عوارض ناشي از اكسيداسيون با تآخير صورت مي گيرد و بيماران ممكن است با تابلوي سپتي سمي مراجعه نمايند، شايد هيچ كشت مثبتي نداشته باشند.

و عوارض ناشي از رشد ميكرو ارگا نيسم خود را با تابلوي سپتي سمي و كشت مثبت خون و محل عارضه نشان مي دهد.

منابع:

• 1- Ronald D. miller, miller, s Anesthesia.
• 2- گزارش وزارت بهداشت و درمان آموزش پزشكي
• 3- Braun جزوه شركت دارويي