برخورد با بيماري هاي خونريزي دهنده

* دكتر اكبر غلامعليان

* متخصص داخلي

مروري بر سيستم هموستاز :

سيستم هموستاز به دو بخش اوليه و ثانويه تقسيم مي شود .

الف / هموستاز اوليه : به مجموعه واكنش هاي رگ و پلاكت اطلاق مي شود كه هدف آن انقباض رگ و ايجاد توپي پلاكتي در محل رگهاي زخمي و بريده شده است . اين سيستم در عرض چند ثانيه فعال شده و در توقف خونريزي از مويرگ ها ، آرتريولها و ونول ها نقش بيشتري دارد . ( عملاً در بخش شرياني گردش خون )

ب / هموستاز ثانويه : به مجموعه واكنش هايي اطلاق مي شود كه به تشكيل فيبرين منتهي شده و به هسته اوليه ميخ پلاكتي افزوده شده يا جايگزين آن مي گردد. اين واكنش بيشتر در عروق بزرگتر ( عملاً در بخش وريدي گردش خون ) مهم بوده و از خونريزي هاي ثانويه كه ساعتها يا روزها پس از آسيب اوليه رخ مي دهند جلوگيري مي كنند.

در اين مبحث هموستاز اوليه و ثانويه بطور جداگانه مطرح شده اند اما در عمل پيوستگي نزديكي با يكديگر دارند . بعنوان مثال پلاكتهاي فعال شده ، باعث آزادسازي ترومبين شده ( فاكتور فعال در لخته سازي ) و ترومبين به نوبه خود ، فعال شدن پلاكتها را تحريك مي نمايد .

 هموستاز اوليه مستلزم سه واقعه حياتي است : اتصال پلاكتي ، رها شدن گرانولها و تجمع پلاكتي . درخلال چند ثانيه پس از آسيب ، پلاكتها به فيبريل هاي كلاژن دروني اندوتليوم عروق از طريق گيرنده هاي كلاژني مخصوص پلاكت به نام گليكوپروتئين IIa / Ia متصل مي شوند . همچنين فاكتور فون ويلبراند از طريق تشكيل ارتباطي بين محل گيرنده پلاكتي بنام گليكوپروتئين IX / Ib  و فيبريل اي كلاژن زيراندوتليالي ، به چسبندگي پلاكتي با جدار رگ كمك مي كنند.

در مرحله بعد پلاكتها گرانول هاي خود را تخليه مي كنند . بعضي از ترشحات پلاكتي عبارتند از فاكتور فون ويلبراند  ( VWF   ) ، آدنوزين دي فسفات ( ADP   ) ، فاكتور رشد مشتق از پلاكت ( PDGF   ) .

ADP آزاد شده باعث تغيير شكل گليكوپروتئين  IIIa / IIb   مي شود و اجازه مي دهد در واكنش به فيبرينوژن در تجمع پلاكتي ، اتصال برقرار كند .

در هموستاز ثانويه يا انعقاد ، دو مسير داخلي و خارجي وجود دارد كه در نهايت با يك مسير مشترك ( از فاكتور 10 به بعد ) با توليد ترومبين ، فيبرينوژن را به فيبرين تبديل مي كند ، سپس فيبرين هاي --------  مانند تور به همديگر اتصال يافته و گلبول هاي سفيد ، قرمز و پلاكت ها را در خود نگهداري مي كند. فاكتور 13 در انتهاي مسير انعقاد ، پس از فعال شدن توسط ترومبين ، با ايجاد پيوندهاي پپتيدي بر روي رشته هاي فيبرين مجاور هم ، باعث محكم سازي لخته و ايجاد مقاومت در برابر عوامل پروتئوليتيك مي شود .

فاكتورهاي انعقادي 2 و 7 و 9 و 10 در كبد سنتز مي شوند و براي فعاليت بيولوژيك نيازمند ويتامين K  مي باشند و داروهايي مانند سفالوسپورين ها و وارفارين باعث اختلال در عملكرد اين فاكتورها مي شوند . ارزيابي مسير انعقادي داخلي

توسط آزمايش PTT  و مسير خارجي توسط PT   انجام مي گيرد . همچنين براي ارزيابي مسير مشترك ( از فاكتور 10 به بعد ) انجام هر دو آزمايش لازم است . كمبود فاكتورهاي 12 ، پره كاليكرئين ( PK ) و كينينوژن با وزن مولكولي بالا ( HMWK ) عليرغم مختل بودن PTT   ، بيمار فاقد علائم كلينيكي است ولي در كمبود فاكتور 13 عليرغم طبيعي بودن PT  و PTT  ، بيمار داراي علائم باليني ( سقط هاي مكرر ، نازائي در مردان ، دير افتادن ناف نوزاد ، خونريزي طويل المدت از محل ناف نوزاد ، اختلال در ترميم زخم ، هم آرتروز ، خونريزي هاي داخل جمجمه و ... ) مي باشد .

ارزيابي باليني سيستم هموستاز

در ارزيابي باليني سيستم هموستاز بايستي خونريزي هاي طبيعي را از غيرطبيعي تشخيص داد .

خونريزي با مشخصات زير در حد عادي تلقي مي شود :

1 - اپيستاكسي گاه به گاه در حد مختصر بخصوص در اطفال

2 - خونريزي مختصر و كوتاه مدت از لثه ها بدنبال مسواك زدن خشن و عجولانه

3 - خونريزي قاعده گي به ميزان 100 ـ 50  ميلي ليتر به مدت يك هفته به گونه اي كه مصرف 12 ـ 8  نوار بهداشتي را براي فرد ضروري مي كند .

4 - خونريزي فعال تا 7 ساعت و ترشحات خونابه اي تا 24 ساعت پس از كشيدن دندان

5 - خونريزي فعال تا 48 ساعت و ترشحات خونابه اي تا چند روز پس از زايمان طبيعي بطوريكه منجر به كم خوني و تزريق خون نگردد .

6 - ايجاد خونمردگي محدود در پوست در اثر ضربه نسبتاً شديد .

خونريزي با مشخصات زير به احتمال زياد غيرطبيعي است :

1 - خونريزي پس از كشيدن دندان كه بيشتر از 24 ساعت طول بكشد و يا خونريزي تازه و جديد چند روز بعد از كشيدن دندان

2 - خونريزي از چند نقطه بطور همزمان يا غير همزمان كه نمي توان آنها را به تروما يا جراحي نسبت داد

3 - خونريزي خودبخودي بدون ضربه و جراحت

4 - تكرار بيش از حد خونريزي ها در حوادث قبلي ( مانند كشيدن دندان يا زايمان يا جراحي )

5 - وجود سوابق و علائم خونريزي در ديگر اعضاء خانواده بيمار

6 - خونريزي هايي كه باعث ايجاد آنمي و تزريق خون شود .

در شرح حال يك بيمار خونريزي دهنده بايستي به نكات زير توجه داشت :

1 - سئوالات مشخص در رابطه با ميزان خونريزي ها ، تكرار آنها ، شرايط بروز خونريزي ( خودبخودي ، بدنبال تصادف ، ضربه ، جراحي ، زايمان و ... ) و اقداماتي كه در رابطه با كنترل و توقف خونريزي انجام گرفته پرسيده شود .

2 - گرفتن شرح حال از داروهاي مصرفي بيمار .

داروها با مكانيسم ها متفاوت باعث تمايل به خونريزي مي شوند براي نمونه اتانول با مهار مغز استخوان باعث ترومبوسيتوپني مي گردد . آسپيرين و NSAIDs با مهار آنزيم سيكلواكسيژناز باعث اختلال در عملكرد پلاكتي مي گردد ( آسپيرين با يك دوز منفرد به مدت 7 - 5  روز هموستاز را مختل مي كند ) . پني سيلين با پوشاندن سطح پلاكتها و مهار آزادسازي آنها باعث اختلال در هموستاز مي گردد . تيكلوپيدين با اختلال در تجمع پلاكتي باعث اختلال در هموستاز مي گردد . سفالوسپورين ها همانند ضدانعقادي هاي كوماريني موجب كمبود ويتامين K  مي شود ( ويتامين K  در سنتز پروتئين هاي 2 و 7 و 9 و 10 ، پروتئين C  و S   ) دخيل است . ايزونيازيد INH نمايي شبيه فقدان فاكتور 13 پديد مي آورد . مصرف آنتي بيوتيك ها با تغيير فلور نرمال روده ، باعث اختلال در سنتز ويتامين K   مي شوند . پني سيلين و استرپتومايسين ممكن است باعث ايجاد آنتي بادي برعليه فاكتورهاي انعقادي شوند .

3 - توجه به سقط هاي مكرر در خانم هايي كه با اختلالات انعقادي مراجعه كرده اند .

كمبود فاكتور 13 ، لوپوس آنتي كواگولانت آفيبرينوژنمي ، ديس فيبرينوژنمي ، و هيپوفيبرينوژني بيماري هايي هستند كه فرد علاوه بر اختلالات انعقادي ( ترومبوز يا خونريزي ) داراي سقط هاي مكرر در شرح حال خويش مي باشد .

4 - توجه به شرح حال خانوادگي بيمار :

نحوه توارث برخي از بيماري هاي انعقادي ، به تشخيص بيماري كمك خواهد كرد . بطور نمونه :

 هموفيلي A  و B  : صفت وابسته به كروموزوم X است و انتقال در نسل مادري  و بروز در پسر خانواده مي باشد .

ون ويلبرانت ، آفيبرينوژني و تلانژكتازي ارثي خونريزي دهنده : اتوزوم غالب با بروز در هر دو جنس با نفوذ زياد است .

كمبود فاكتور هاي 5 ، 7 ، 10 و 11 ، بيماري گلانزمن  و برنارد سوليه : اتوزومال مغلوب ، نمود بطور نادر و در هر دو جنس بخصوص در ازدواج هاي فاميلي مشاهده مي شود .

سندرم برنارد سوليه : اختلال عملكرد پلاكتي بدليل نقص  IX / Gp Ib  ، ترومبوسيتوپني خفيف همراه با پلاكت هايي بسيار بزرگ مي باشد كه پلاكت ها قادر به چسبندگي نيستند .

بيماري گلانزمن : اختلال عملكرد پلاكتي بدليل نقص IIIa - G IIb  بوده و پلاكت ها قادر به تجمع نيستند .

5 - تعيين اختلال در هموستاز اوليه يا ثانويه :

خونريزي ناشي از اختلالات پلاكتي معمولاً محدود به مناطق سطحي مثل پوست و غشاء هاي مخاطي بوده بلافاصله پس از تروما جراحي بوجود مي آيند و با درمانهاي موضعي بهبود پيدا مي كنند . برعكس خونريزي هاي ناشي از هموستاز ثانويه و يا نقايص انعقادي پلاسما طي ساعت ها تا روزها پس از آسيب رخ داده ، در بافت هاي عمقي زيرِ پوستي ، عضلات ، مفاصل و حفرات بدن ديده مي شوند .

معاينه فيزيكي :

در معاينه فيزيكي بايد به علائم خونريزي فعال از بيني , لثه , واژن , دستگاه گوارش , پوست , مفاصل و حفره شكم توجه داشت . تجمع خون در پوست را پورپورا مي نامند كه بر اساس كانون خونريزي پوستي ، به 3 زيرگروه تقسيم مي شود :

A -  پتشي : خونريزي هاي كوچك و نوك سوزني داخل درم كه ناشي از نشت گلبول هاي قرمز است .

B - اكيموز : نشت خون از شريانچه ها و وريدچه هاي كوچك در زير جلد .

C - هماتوم : خونريزي هاي عمقي تر و قابل لمس تر

ساير ضايعات پوستي و مخاطي مانند تلانژكتازي ممكن است بدون هيچ اشكال هموستاتيك باعث خونريزي شوند . همچنين در افراد مسن بدليل شكنندگي عروق ، بدون هيچ اختلالات عروقي باعث پورپوراي پيري ( Senile Purpura ) مي گردد.

نقص در هموستاز اوليه گاهي اوقات به صورت منوراژي شديد و يا خونريزي هاي مكرر گوارشي رخ مي دهد .

از تظاهرات نقص در هموستاز ثانويه ، خونريزي به داخل حفرات بدن ، خلف صفاق و مفاصل است . دفورميتي در مفاصل نشانه اي از خونريزي هاي مكرر مفصل است . شروع درد مفصلي در يك بيمار با اختلالات انعقادي بدون هيچ علامت در مفصل ديگر دليل بر خونريزي مفصلي مي باشد .

خونريزي در خلف صفاق باعث نوروپاتي عصب فمورال مي شود .

خونريزي در ناحيه عضله پسوآس باعث flextion  و external rotation  مفصل هيپ مي گردد . تجمعات بزرگ خوني در نسوج نرم كه بخوبي منعقد نشده باشند گاهي اوقات نماي توده هاي بدخيم را تقليد مي كند ( سندرم تومور كاذب ) .

هماچوري در غياب هرگونه پاتولوژي ادراري تناسلي نيز در اختلالات هموستاز ثانويه امر شايعي است .

لنف آدنوپاتي ، آنمي ، درد استخوان مي تواند علائمي از لوسمي ها باشد و خونريزي فعلي بدليل ترومبوسيتوپني مي باشد .

اسپلنومگالي ، ايكتر ، Spider Angioma  مي تواند دليلي بر بيماري هاي مزمن كبدي باشد . در بيماري هاي مزمن كبدي بدليل كمبود ويتامين K   پروتئين هاي انعقادي كاهش يافته ، PT  و PTT  طولاني شده و به اين تابلوي باليني ترومبوسيتوپني بدليل اسپلنومگالي نيز اضافه مي شود ( تابلوي شبيه DIC   ) ، از طرفي ديگر در اين بيماري ها بدليل عدم پاكسازي پروتئين هاي انعقادي فعال شده بيمار مستعد DIC  و فيبرينوليز سيستميك مي باشد ، به همين دليل در نارسائي پيشرفته كبد افتراق نقايص انعقادي از DIC   غالباً مشكل است . در اكثر بيماران كبدي كه با خونريزي مراجعه مي كنند ، PT   و PTT   طولاني شده ، ترومبوسيتوپني خفيف و سطح طبيعي فيبرينوژن مشاهده مي شود . وجود ترومبوسيتوپني شديد و يا كاهش سطح فيبرينوژن حاكي از اضافه شدن عارضه DIC  مي باشد .

وجود تلانژكتازي پوستي ـ مخاطي ، زير ناخن ، ممكن است دليلي بر بيماري اسلر ـ وبر ـ اندو و يا تلانژكتازي ارثي خونريزي دهنده باشد .

بررسي آزمايشگاهي :

در ارزيابي يك بيماري خونريزي دهنده اقدامات پاراكلينيكي زير كمك كننده خواهد بود :

مشاهده لام خون محيطي ، شمارش پلاكت ، Bleeding Time (BT) ، PT  ، PTT و ‏‏TT

لام خون محيطي : وجود سلول هاي بلاست ( لوسمي ) ، پلاكت هاي درشت و غول پيكر ( سندرم برنارد سوليه ) ، گلبول هاي قرمز شكسته شده ( ميكروآنژيوپاتي ها مانند TTP  و DIC  )

شمارش پلاكت : ميزان پلاكت نرمال بين 450،000 ـ 150،000 در هر ميلي متر مكعب مي باشد . تازمانيكه پلاكت ها بالاي 100،000 باشد ، بيمار بدون علامت و BT  نرمال است . شمارش پلاكتي بين 100،000 ـ 50،000  در خونريزي بدنبال تروماي شديد اتفاق مي افتد و BT   مختصري طولاني مي شود . اگر شمارش پلاكتي كمتر از 50،000  باشد ، بيمار براحتي بدنبال يك تروماي خفيف دچار پورپوراي پوستي مي شود . اگر تعداد پلاكت كمتر از 20،000  باشد ، استعداد بسيار زيادي براي خونريزي خودبخودي دارند .

زمان خونروش ( Bleeding time   )  : بهترين و دقيق ترين روش انجام آزمون BT  ، روش IVY مي باشد . در اين روش در قسمت قدام ساعد در منطقه اي بدون رگ شكافي به طول 9 ميلي متر و عمق يك ميلي متر ايجاد شده و درحاليكه با كاف فشارسنج فشاري حدود 40 ميلي متر جيوه در بازوي بيمار ايجاد مي شود ، با كاغذ خشك كن زمان لازم براي بندآمدن جريان خون محجاسبه مي گردد . BT  نرمال در حدود 7 - 2  دقيقه مي باشد . اگر BT  بيش از 10 دقيقه باشد خطر خونريزي افزايش مي يابد .

علل BT   طولاني عبارتند از :

1 - ترومبوسيتوپني : در شمارش پلاكتي كمتر از 60 - 50  هزار معمولاً BT  طولاني مي شود .

2 - اختلال عملكرد پلاكت : مانند اورمي ، بيماري برنارد سوليه ، بيماري گلانزمن ، بيماري فون ويلبرانت ، هيپوفيبرينوژنمي

 مبتلايان به اشكال خفيف بيماري فون ويلبرانت ممكن است در آزمون هاي اوليه BT   طبيعي داشته باشند كه علت آن نوسانات دورهاي سطح فاكتور VWF است . آزمون هاي مكرر ممكن است براي رسيدن به تشخيص دقيق ضروري باشد .

3 - شكننده بودن عروق : در نوزادان Premature ، افراد مسن ، آميلوئيدوز ، كمبود ويتامين C  ، بيماري كوشينگ ، سندروم اهلر دانلس ، سندروم مارفان و ... بدليل اختلالات ، بيمار با تابلوي پورپورا مراجعه كرده ، در بررسي هاي پاراكلينيك ، بيمار PT طولاني و پلاكت نرمال دارند .

زمان پروترومبين ( PT ) :

مسير خارجي انعقاد را ارزيابي ميكند و به صورت زماني در حدود 14 ـ 12 ثانيه ، يا درصد طبيعي و يا بصورت INR  بيان مي شود . INR  طبيعي كمتر از 1.2 مي باشد . حساسيت عمده آزمونِ PT ، وابسته به فاكتورهاي 5 و 7 مي باشد كه كوتاهترين نيمه عمر را دارند ( به ترتيب 12 ساعت و 6 ساعت )  و براي بررسي مصرف وارفارين ، بيماري هاي كبدي و كمبود ويتامين K   حساسيت بيشتري نسبت به آزمون PTT دارند .

زمان نسبي ترومبوپلاستين ( PTT ) :

مسير داخلي انعقد را ارزيابي مي كند و كفايت فاكتورهاي XII ، HMWK ، PK ، XI ، IX  و VIII را بررسي مي نمايد . زمان نرمال در حدود 43 - 35  ثانيه مي باشد .

هر دو فاكتور PT و PTT   ، مسير مشترك انعقادي ( يعني بعد از فعال شدن فاكتور X ) را بررسي مي نمايند .

در صورت مشاهده اختلال در هركدام از آزمون هاي PT و يا PTT   بهتر است آزمون مخلوط سازي هم انجام گيرد . در اين روش حجم مسوي از پلاسماي نرمال به پلاسماي بيمار اضافه مي شود . چنانچه PT و PTT پس از مخلوط شدن با پلاسماي سالم ، همچنان غيرطبيعي باشد ، نشانه وجود يك مهاركننده انعقادي ( آنتي بادي ) و يا هپارين مي باشد .

زمان ترومبين )  TT ) :                                                                                                                     

در اين آزمون با اضافه كردن ترومبين به نمونه ، باعث تبديل فيبرينوژن به فيبرين مي گردند. در اين آزمون تنها فاكتور فيبرينوژن و يا فاكتورهاي مهاركننده احتمالي مسير تبديل فيبرينوژن به فيبرين مانند مصرف هپارين ، يا DIC ارزيابي مي گردد ( DIC  ، هپارين و يا كمبود فيبرينوژن باعث طولاني شدن تست TT مي گردد . )  زمان طبيعي TT حدود 11 ثانيه است . لازم به توضيح است كه انجام TT  به عنوان آزمون غربالگري انعقاد معمول و مفيد نيست و در زماني كه PT و PTT  هر دو طولاني است ، تست ‏‏TT جهت تعيين علت اختلال انعقادي مفيد است.

بيماري هاي خونريزي دهنده كه آزمون هاي انعقادي در آنها طبيعي هستند عبارتند از :

• - كمبود فاكتور XIII
• - كمبود خفيف فاكتورهاي 8 و 9
• - پورپوراي سالمندان
• - كمبود ويتامين C
• - آميلوئيدوز
• - كمبود مهاركننده آلفا2 پلاسمين
• - كمبود مهاركننده فعال كننده هاي پلاسمينوژن ( PAI-1 )
• - تلانژكتازي ارثي خونريزي دهنده
• - سندرم اهلر دانلس
• - پورپوراي هنوخ شوئن لاين

هنگامي كه PT و PTT نرمال مي باشند اما شك قوي به خونريزي وجود دارد از تست حلاليت لخته در اوره 5 مولار استفاده مي شود .

علل ايجاد كننده آنتي بادي عليه فاكتورهاي انعقادي :

• - دوران پس از زايمان
• - اختلالات اتوايميون مانند SLE
• - مصرف داروهايي مانند پني سيلين و استرپتومايسين
• - افراد سالمند
• - 20-10% از مبتلايان به هموفيلي شديد كه تزريق مكرر پلاسما داشته اند .